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王嘉東課題組Molecular Cell發文揭示放射損傷修複調控新機制
發布日期:2019-07-30 浏覽次數: 字號:[ 大 中 小 ]

染色體的完整性和遺傳信息的精准傳遞對于細胞以及個體而言至關重要,而放射損傷所導致的DNA雙鏈斷裂會直接導致染色體的斷裂、丟失和重排,如不能及時修複則會導致細胞的死亡或者癌變。

 MRN(MRE11/RAD50/NBS1)複合體在放射損傷修複通路中扮演著重要的角色,該複合體作爲DNA損傷的“感應器”最先識別DNA雙鏈斷裂的位點:一方面,MRN可以引起ATM磷酸化級聯反應,激活細胞周期檢驗點;另一方面,MRN作爲具有催化活性的核酸酶,直接參與DNA損傷的修複過程。MRN中的任何一個成員的缺失和突變都會導致基因組的不穩定性和疾病的發生,例如共濟失調-毛細血管擴張樣疾病等。因此,MRN複合物的活性必須受到非常精確的調控。MRE11兼具核酸內切酶和外切酶的活性。然而,在正常情況下,爲了保護完整DNA免受核酸酶的切割,MRE11的活性是如何被限制的?以及在發生DNA雙鏈斷裂時,MRE11又是如何被釋放的?目前還不清楚。這也是困擾放射損傷修複研究領域的關鍵科學問題之一。

2019年7月25日,北京大學基礎醫學院王嘉東課題組在Molecular Cell期刊上發表了題爲“C1QBP Promotes Homologous Recombination by Stabilizing MRE11/RAD50 and Controlling the Assembly and Activation of MRE11/RAD50/NBS1 Complex”的論文,揭示了C1QBP通過調控MRN影響放射損傷修複的新功能。

該項研究首先通過質譜的方法尋找可能和MRN複合體相互作用的分子。有趣的是,C1QBP這個分子同時出現在了MRE11和RAD50的質譜結果中,而沒有出現在NBS1的質譜結果中,于是研究人員猜測細胞中可能存在一種獨立于MRN(MRE11/RAD50/NBS1)的新型複合體MRC(MRE11/RAD50/C1QBP)。細胞內組分分離實驗進一步研究證實了MRC複合體的存在。接下來,研究人員發現C1QBP通過結合MRE11的GAR結構域抑制其結合DNA的能力,進而限制其核酸外切酶活性。GAR結構域富含甘氨酸和精氨酸,研究人員通過分析數據庫發現該結構域具有腫瘤相關突變位點R572Q和R576Q,且實驗結果顯示這兩個位點的突變嚴重影響了C1QBP和MRE11之間的相互作用,提示MRE11和C1QBP之間的結合對于維持基因組的穩定性和防止腫瘤的發生至關重要。

既然C1QBP在正常情況下抑制MRE11的核酸酶活性(防止MRE11過度切割DNA),那麽在DNA損傷的情況下,C1QBP又是如何釋放MRE11進而發揮作用的?研究人員運用了以CPT爲代表的可以誘導DNA損傷的藥物,發現在DNA損傷發生時,MRE11會和C1QBP迅速分離,而這一過程的發生取決于ATM對MRE11上兩個絲氨酸位點(S676和S678)的磷酸化。進一步的細胞實驗表明,C1QBP在細胞行使DNA損傷修複的功能、耐受損傷誘導因子的刺激等方面發揮著重要的作用。

最後,研究人員提示C1QBP可以作爲抗腫瘤治療的一個潛在作用靶點。研究人員發現MRE11和C1QBP在腫瘤組織中均表現爲高表達,且存在相關性;數據庫分析也發現C1QBP的高表達和化療藥物Topotecan治療過的卵巢癌病人的不良預後相關聯。

總之,該研究揭示了C1QBP調控MRN複合體動態組裝、DNA損傷修複的具體分子機制(如圖所示)。一方面,C1QBP通過抑制MRE11的酶活,防止其對DNA的過度切割;另一方面,C1QBP又可以和MRE11/RAD50形成穩定的複合體,以防止MRE11/RAD50通過蛋白酶體途徑降解。在發生DNA損傷時,C1QBP迅速釋放MRE11,這個過程取決于ATM激酶介導的MRE11的磷酸化。

北京大學基礎醫學院的2018級博士生白永泰、王維斌副研究員、2014級基礎八年制博士生李思煜和戰軍副教授爲共同第一作者,北京大學基礎醫學院王嘉東研究員爲通訊作者。北京大學羅建沅教授、張宏權教授,University of Texas Health Science Center的Patrick Sung教授,深圳大學許興智教授、朱衛國教授對該研究給予了很大幫助。該研究得到科技部重點研發計劃,國家自然科學基金,北京市自然科學基金以及北京大學等項目的經費資助。

        文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.023

(基礎醫學院)

        編輯:玉潔




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